L'autofagìa (Cheung and Ip)

Il segreto delle «pulizie cellulari»

Assegnato a Yoshimori Ohsumi il Nobel per la Medicina per i suoi studi sull’autofagìa, il sistema usato dalle cellule per raccogliere e riciclare i «rifiuti cellulari»
/ 07.11.2016
di Sergio Sciancalepore

Anche le cellule che costituiscono un organismo – non solo quello umano ma di tutte le forme di vita, dalle più semplici alle più complesse – hanno il loro contenitore dei rifiuti nel quale gettare tutto quello che non serve più o che è logorato dall’uso o dal tempo: non solo, in anticipo rispetto a noi umani (praticamente da quando esiste la vita sulla Terra), le cellule differenziano i «rifiuti» che si formano al loro interno e li riciclano. 

La raccolta e il riciclaggio praticati a livello cellulare costituiscono la cosiddetta «autofagìa», dai termini greci «autòs = da sé» e «phagèin = mangiare». 

Schematicamente, una cellula è formata da un involucro esterno – la membrana cellulare – che isola, delimita la cellula ma al tempo stesso permette lo scambio di sostanze di vario genere con l’ambiente circostante. All’interno della cellula si trovano una gran quantità di strutture (gli organelli cellulari) organizzate e delimitate da altre membrane, ciascuna con una funzione specifica: nel nucleo si trovano i cromosomi formati da geni e DNA, con il compito di «dirigere» le funzioni della cellula; le strutture che assemblano le proteine e quelle che producono sostanze da emettere all’esterno, per esempio gli ormoni; le «centrali» (i mitocondri) per la produzione dell’energia necessaria alle migliaia di reazioni chimiche che avvengono dentro la cellula; e vari altri organelli. 

Tutte queste strutture – e le sostanze che le costituiscono, come le proteine – col tempo si logorano, si danneggiano oppure sono fabbricate con dei difetti e sono quindi inutili o potenzialmente pericolose, non solo per la cellula ma anche per tutto l’organismo: in ogni caso, la cellula deve «mangiarle», «digerirle» e riciclarle (per quanto possibile) mediante l’autofagìa. 

Questo fenomeno – che si è mantenuto praticamente invariato nel corso dei milioni di anni dell’evoluzione – era noto dal 1963 ma per quasi un trentennio il suo funzionamento è rimasto un mistero biologico, che ha cominciato a svelarsi e diventare più comprensibile grazie alle ricerche di un tenace scienziato giapponese, Yoshinori Ohsumi (nella foto), e della sua équipe dell’Università di Yokohama; ricerche condotte a partire dal 1988 e per le quali è stato insignito del Premio Nobel 2016 per la Medicina.

L’autofagìa ha un ruolo essenziale per il buon funzionamento della cellula. Pensate cosa sarebbero le nostre case e le nostre città se non mettessimo i rifiuti domestici nel sacco della spazzatura e nessun Comune provvedesse a raccogliere i sacchi e a smaltire il tutto correttamente: analogamente, se non ci fosse l’autofagìa, l’interno della cellula si riempirebbe di inutile e pericolosa «spazzatura» cellulare. A tale scopo, le strutture cellulari responsabili dell’autofagìa devono agire in modo preciso ed efficiente: per fare un esempio, devono identificare, raccogliere e trattare solo quelle strutture e sostanze (in special modo le proteine) che sono danneggiate o logorate non toccando tutto quello che è ancora intatto ed efficiente. 

Per risolvere il mistero dell’autofagìa, Ohsumi ha scelto di studiare il fenomeno usando cellule dalla struttura piuttosto semplice, quelle del comune lievito usato per fare il pane e la birra. In anni di studi, il gruppo dello scienziato giapponese è riuscito a ricostruire le tappe dell’autofagìa: in primo luogo, la cellula costruisce un contenitore (l’autofagosoma) adatto per racchiudere le strutture deteriorate, precedentemente identificate grazie a un particolare sistema di «etichettatura» di riconoscimento; successivamente, questi contenitori sono trasferiti – sempre nello spazio interno cellulare – verso altri contenitori, i lisosomi, pieni di enzimi che degraderanno, «smonteranno» le sostanze presenti nell’autofagosoma. A tale scopo, i lisosomi e gli autofagosomi si fondono in un unico contenitore: al termine della degradazione, quel che è possibile riciclare sarà riutilizzato, il resto espulso fuori della cellula. 

Ohsumi è riuscito anche a identificare 15 geni che dirigono queste complesse operazioni – le quali richiedono un coordinamento dei meccanismi e dei tempi di esecuzione – e ha dimostrato che quanto osservato nelle cellule del lievito accade anche nelle cellule degli altri organismi, uomo compreso.

Quando la cellula usa l’autofagìa? Praticamente in continuazione, nella normalità e nella malattia. C’è infatti un’autofagìa basale, continua che permette di mantenere «pulita» la cellula, fenomeno che si accentua in modo particolare durante la fase di sviluppo dell’embrione, quando in tempi relativamente brevi si formano gli organi e si differenziano i vari tipi di cellule che li costituiscono. L’autofagìa ha poi un ruolo importante – la protezione della cellula – nello stress indotto da situazioni di malattia, per esempio nell’infiammazione, quando si verificano modificazioni e danni all’interno della cellula e l’eliminazione dei «rifiuti» che si formano è essenziale: lo stesso accade durante le malattie infettive, altra causa di notevole stress e danno cellulare. 

Un’interessante prospettiva delineata dalle ricerche di Oshumi è anche quella riguardante le malattie degenerative del sistema nervoso, nelle quali spesso – a causa forse di un malfunzionamento dei meccanismi dell’autofagìa – le cellule nervose non riescono a smaltire in modo efficiente le sostanze degradate che quindi si accumulano al loro interno: è quello che accade, per esempio, nella malattia di Parkinson e di Alzheimer. Ancora, il malfunzionamento dell’autofagìa potrebbe avere un ruolo importante nei meccanismi alla base dello sviluppo dei tumori. Un gene, denominato BECN1, è mutato (difettoso) in molte donne con tumore della mammella e dell’ovaio: ebbene, questo gene è presente anche nel lievito (è denominato ATG6) dove svolge una funzione fondamentale nel corretto avvio dell’autofagìa. Forse, la mutazione del gene umano analogo a quello del lievito, potrebbe influenzare negativamente l’autofagìa della cellula normale ed essere una delle cause del tumore e anche uno dei possibili bersagli sui quali intervenire per curare queste e altre forme di tumori.